Parece que la gente esta bastante despistada y confundida respecto a lo de +/- 10 ó 20 %. Lo del 20% es algo bastante más complejo. De acuerdo con las normas de consenso (EMEA, 2001; FDA, 2002), se considera que dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la absorción entre ellas es inferior al 20% (entendiendo este 20% no en cantidad de fármaco sino en que el intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre las medias de las dos formulaciones comparadas (AUC y Cmax) no sea ni superior ni inferior al ±20%). Este límite de aceptabilidad se decidió en base a que una diferencia de un 20% en las concentraciones del fármaco activo en sangre, resultado de la variabilidad permitida en las características de composición de los lotes galénicos, de circunstancias ambientales y particulares de los pacientes, no posee relevancia desde el punto de vista clínico para la inmensa mayoría de los fármacos.
Sacado de la SEFH:
"La biodisponibilidad es un parámetro biofarmacéutico que mide la magnitud y la
velocidad a la que un fármaco accede en forma inalterada al torrente circulatorio. Para
su evaluación se utilizan diferentes parámetros farmacocinéticos, siendo el área bajo la
curva de concentraciones plasmáticas-tiempo (ABC) el más utilizado para establecer la
bioquivalencia entre dos formulaciones. El ABC es una variable subrogada de la
respuesta producida por el medicamento. Si este parámetro no se modifica no se
producen variaciones en la intensidad y duración del efecto terapéutico.
La bioequivalencia demostrada mediante un ensayo clínico único confiere al EFG la
eficacia y seguridad de un medicamento innovador, incluida, por supuesto, la
variabilidad interindividual. La variabilidad en la respuesta es habitual en muchos
tratamientos farmacológicos; no parece razonable atribuirla al paciente cuando se
recurre al innovador, y al medicamento cuando se utiliza un genérico.
La información generada durante el desarrollo clínico de un medicamento innovador
permite establecer la variabilidad farmacocinética entre distintos individuos, lo que se
conoce como variabilidad interindividual. Ésta es especialmente elevada si el grupo de
pacientes que recibe el fármaco tiene características muy diversas (niños, ancianos,
insuficientes renales, inmunodeprimidos, etc.).
La variabilidad de un fármaco administrado repetidamente a un mismo paciente
(variabilidad intraindividual) es mucho menor, ya que, excepto que el individuo sufra
algún deterioro importante o se asocien a su tratamiento otros fármacos que puedan
interaccionar, el fármaco tiende a comportarse de la misma forma.
Estos conceptos de variabilidad inter e intraindividual son esenciales para entender
cómo se plantean los estudios de bioequivalencia, partiendo de la base de que la primera
es mucho mayor que la segunda. A partir de los estudios farmacocinéticos realizados a
lo largo del desarrollo de un medicamento de referencia se puede conocer la magnitud
de estas variabilidades y, a partir de la magnitud de la variabilidad interindividual,
determinar el número de individuos necesarios para realizar un ensayo de
bioequivalencia que pueda demostrar, con fiabilidad estadística, que una formulación
bajo estudio, para su registro como genérico, tiene una biodisponibilidad similar a la del
medicamento de referencia.
A mayor variabilidad interindividual en el ABC, mayor será el número de individuos
necesarios para realizar el ensayo en cuestión.
Ensayos de bioquivalencia El ensayo de bioequivalencia es un ensayo clínico aleatorio
y cruzado que exige la administración de ambas formulaciones, referencia y genérico, a
todos los individuos distribuidos al azar en dos grupos, de tal forma que el primer grupo
recibe la formulación de referencia y el segundo la formulación bajo estudio. Una vez
transcurrido un cierto tiempo, que garantice que todo el fármaco se ha eliminado, se
invierte la administración, de forma que el segundo grupo recibe el medicamento de
referencia y el primero la formulación que pretende demostrar la bioequivalencia.
En todos los individuos se determina el ABC del fármaco, administrado a la misma
dosis, en las dos formulaciones (ABCreferencia y ABCgenérico), lo que permite
establecer para cada una de ellas un valor medio (X) y su variabilidad, expresa por la
desviación estándar de la media (DE). El criterio utilizado para establecer la
bioequivalencia no es una comparación puntual de valores medios, lo que podría
conllevar la posibilidad de que se admitieran grandes diferencias en este parámetro
entre ambas formulaciones.
En nuestra opinión, muchos profesionales basan su visión negativa de los EFG en esta
consideración, que no es más que una errónea interpretación de lo que es un ensayo de
bioequivalencia. Si realmente fuera así, y estos ensayos admitieran una desviación del +/
- 20 por ciento y el valor medio del ABC para el medicamento de referencia
(ABCReferencia) fuese, por ejemplo, 100 mg/L·h, querría decir que si en el ensayo la
formulación de estudio que pretende ser autorizado como EFG presenta un ABC media,
entre 80 y 120 mg/L·h estaría cumpliendo el criterio de bioequivalencia.
Esto no es así en absoluto. El tema es más complejo, ya que lo que se comparan son
intervalos y nunca valores puntuales como algunos pretenden erróneamente,
simplificando y falseando el verdadero fundamento de este tipo de ensayos.
¿Cómo se establecen estos intervalos? Para el medicamento de referencia el intervalo
sería el margen establecido entre un valor mínimo igual al ABCReferencia media
menos el 20 por ciento de su valor y un valor máximo igual al ABCReferencia media
más el 20 por ciento de su valor (variabilidad asumida y aceptada para el propio
medicamento de referencia). Así, siguiendo con el ejemplo anterior, si el
ABCReferencia fuese 100 mg/ L·h, el intervalo de este parámetro oscilaría entre 80 y
120 mg/L·h para el medicamento de referencia. Para que un medicamento genérico
pueda considerarse bioequivalente al de referencia, el intervalo de confianza del 90 por
ciento (IC90 por ciento) del ABCGenérico establecido en todos los individuos
ensayados debe estar comprendido entre 80 y 120 mg/L·h. Este IC 90 por ciento se
establece a partir del valor medio del ABCGenérico, su DE y de un parámetro
estadístico, cuya magnitud depende del número de individuos incluidos en el estudio
(en concreto, para 20 individuos, 1,72).
En definitiva, el valor máximo del IC 90 por ciento del ABC del genérico nunca puede
superar el valor obtenido de sumarle a la media del ABCReferencia el 20 por ciento de
ese valor, y el valor mínimo del IC 90 por ciento del ABC del genérico nunca puede ser
inferior el valor obtenido al restarle a la media del ABCReferencia el 20 por ciento de
ese valor. Es por tanto muy difícil que una formulación que pretende ser bioequivalente
con una de referencia supere este ensayo si el grado de exposición del individuo al
fármaco, es decir el valor del ABC tras la administración del EFG, no es muy próximo
al observado con la formulación de referencia.
Una vez demostrada la bioequivalencia, el comportamiento del genérico es análogo al
innovador en relación con la respuesta en diferentes subpoblaciones de pacientes.
En conclusión, los genéricos, al haber demostrado su bioequivalencia, son
intercambiables con los medicamentos de marca. Ello significa que no sería posible
establecer diferencias de eficacia y seguridad entre ambos tipos a través de ensayos
clínicos controlados que midan variables clínicas finales o subrogadas de la respuesta y
que están considerados en la actualidad como el primer nivel de evidencia científica."
